常用药利尿剂，这些细节我们都懂了吗？

什么是利尿药？

利尿药( diuretics)作用于肾脏,增加溶质和水的排出,产生利尿作用。

利尿药包括一组不同分子结构、不同作用机制,但均能抑制肾小管重吸收钠、氯和水,增加尿量,且以利尿为其主要药理作用的药物。

常用利尿剂的作用机制

利尿剂的作用部位

常用利尿剂的药代动力学

常用利尿剂详解

1.袢利尿药(loop diuretics)

又称为高效能利尿药(high efficacy diuretics)或Na⁺-K⁺-2Cl^-同向转运体抑制药。

包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。

40 mg呋塞米、20 mg托拉塞米、1 mg布美他尼三者利尿效果相当。

由于托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高，对部分患者利尿效果更好。

口服布美他尼和托拉塞米生物利用度较高（80%～100%），受肠道淤血影响小，静脉和口服剂型药效相似。

主要作用于髓袢升支粗段(图B),既可影响尿液稀释过程,也能影响尿液浓缩过程,利尿作用强大。

代表药：呋塞米。

【对血流动力学的影响】

呋塞米能使肾组织内前列腺素E含量升高,从而扩张肾血管,降低肾血管阻力,使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加,以上在呋塞米的利尿作用中具有重要意义,也是其用于预防急性肾功能衰竭的理论基础。

另外,与其他利尿药不同,本药在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降,可能与流经致密斑的氯减少,从而减弱或阻断了球-管平衡有关。

呋塞米能扩张肺部容量血管,降低肺毛细血管通透性,加之其具有利尿作用,使回心血量减少,左心室舒张末期压力降低,有助于急性左心衰竭的治疗。

由于呋塞米可降低肺毛细血管通透性,为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据。

【药物特点】

袢利尿剂剂量与效应呈线性关系，严重肾功能受损患[eGFR<15ml/(min•1.73m²)]需要增大剂量。

呋塞米口服剂型生物利用度个体间差异很大（10%～90%），肠道淤血时吸收差。

无严重肾功能受损时，呋塞米注射液的利尿作用相当于口服剂型的2倍（即静脉用呋塞米10mg＝口服呋塞米20mg）。

液体潴留明显时，静脉剂型作用更强。

【适应证】

(1)水肿性疾病

包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致急.慢性肾功能衰竭),尤其是应用其他利尿药效果不佳时,应用本类药物仍可能有效。

与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等。

(2)高血压在高血压的阶梯疗法中,不作为治疗原发性高血压的首选药物,

但当噻嗪类药物疗效不佳,尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时,本类药物尤为适用。

(3)高钾血症及高钙血症。

(4)稀释性低钠血症，尤其是当血钠浓度低于120 mmol/L时,勿用大剂量。

(5)抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。

(6)急性药物、毒物中毒如巴比妥类药物中毒等。

(7)用于放射性核素检查卡托普利加呋塞米介入肾动态显像,是诊断肾动脉狭窄的无创性方法,但有一定的假阳性及假阴性可能,临床应结合患者病情综合判定。

【给药说明】

(1)药物剂量应个体化,从最小有效剂量开始,然后根据利尿反应调整剂量,以减少水、电解质紊乱等副作用的发生。

(2)肠道外用药宜静脉给药，不主张肌内注射。

常规剂量静脉注射应超过1～2分钟

大剂量静脉注射时每分钟不超过4mg

静脉用药剂量为口服的1/2时即可达到同样疗效。

(3)本药为加碱制成的钠盐注射液,碱性较高,故静脉注射时宜用氯化钠注射液稀释,而不宜用葡萄糖注射液稀释。

(4)存在低钾血症或低钾血症倾向时,应注意补钾。

(5)如每日用药一次,应早晨服药,以免夜间排尿次数增多。

(6)少尿或无尿患者，应用较大剂量后无效时应停药。

(7)肝肾功能同时受损者,本药更易在体内蓄积,容易出现不良反应。

【注意事项】

1.耳鸣、听力障碍

多见于大剂量静脉快速注射时(每分钟剂量大于4～15mg)或是与其他耳毒性药物合用时,多为暂时性,少数为不可逆性,尤其是当与其他有耳毒性的药物同时应用时。

2.急性心肌梗死,过度利尿可促发休克。

3.有低钾血症倾向者,尤其是应用强心苷类药物或有室性心律失常者。

4.系统性红斑狼疮,本药可加重病情或诱发活动。

5.前列腺增生症患者。

6.慎用：严重肝功能损害者,因水、电解质紊乱可诱发肝昏迷。

7.本药不被血液透析清除。

8.与治疗剂量的多巴胺合用,利尿作用加强。

9.饮酒及含乙醇制剂和可引起血压下降的药物能增强本品的利尿作用。

10.与巴比妥类药物﹑麻醉药合用,易引起直立性低血压。

11.慎用：胰腺炎或有此病史者。

12.美国FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药及肠道外给药C;D(如用于妊娠高血压)。

【托拉塞米的特点】

1.药效学：利尿作用较呋塞米强,离体灌流实验证明,10～20 mg本品与40 mg呋塞米的排钠作用相当。

托拉塞米还可抑制远曲小管上皮细胞醛固酮与其受体结合,进一步增加其利尿、利钠效果,且使其排钾作用明显弱于其他强效髓伴利尿药。

2.本品生物半衰期较呋塞米长,通常每日只需用药1次即可,几乎无利尿抵抗现象。

口服生物利用度(80%～90%)高于呋塞米(40%~50%),口服和非肠道给药疗效几乎相同。

3.在较大的治疗剂量范围内,本品仍可以保持非常良好的线性时量以及量效关系。

根据适应证的不同,可以从用于降压的2.5 mg到用于严重肾衰的200 mg。

4.本品通过增加尿量、减少机体水钠潴留,降低心脏前负荷,亦可扩张肺血容量而降低心脏后负荷,并有降低肺毛细血管通透性、抑制肺水肿形成和发展的作用。

5.本品对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用,从而排出碱性尿;

对血清Mg、尿酸﹑糖和脂类无明显影响。

6.美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药、肠道外给药B。

2.噻嗪类利尿药(thiazide diuretics)

又称为中效能利尿药(moderate efficacy diuretics)或Na⁺-Cl^-同向转运体抑制药。

主要作用于始段远曲小管(图C),影响尿液稀释过程,利尿作用中等。

代表药：氢氯噻嗪。

【对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响】

由于肾小管对水,Na⁺重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和 Na⁺增多,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管紧张素分泌增加,引起肾血管收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球滤过率亦下降。

肾血流量和肾小球滤过率下降,以及髓伴升支粗段对Na^+、Cl^-重吸收无影响,是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。

【药物特点】

氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量亦无效。

在肾功能减退[eGFR<15ml(min•1.73m²)]患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，

但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过80mg），噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。

【适应证】

(1)水肿性疾病

排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。

常见的包括充血性心力衰竭,肝硬化腹水﹑肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致水,钠潴留。

(2)高血压可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。

(3)中枢性或肾性尿崩症。

(4)特发性高尿钙症。

【给药说明】

(1)应从最小有效剂量开始用药,以减少不良反应的发生,减少反射性肾素和醛固酮分泌。

(2)每日用药一次时,应在早晨用药,以免夜间排尿次数增多。

间歇用药(非每日用药)能减少电解质紊乱发生的机会。

(3)有低钾血症倾向的患者,应酌情补钾或与潴钾利尿药合用。

(4)用药期间，如出现口干、乏力、嗜睡、肌痛、腱反射消失等电解质紊乱的症状,应及时减量或停药。

(5)高血压患者需做手术时,术前可不必停药,但麻醉医师应有所了解。

【注意事项】

1.进食能增加吸收量,可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。

2.本药部分与血浆蛋白结合,蛋白结合率为40%;另部分进入红细胞内。

本品吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后血药浓度下降明显减慢,可能与后阶段药物进入红细胞内有关。

3.升高血氨:本药有弱的抑制碳酸酐酶作用,长期应用时,H⁺分泌减少,尿液偏碱性。

在碱性环境中,肾小管腔内的^NH₃  不能转化为 ^NH₄⁺;排出体外,血氨随之升高。

对于肝功能严重损害者有诱发肝性脑病的风险。

4.高血糖症：噻嗪类利尿药可使糖耐量降低,血糖升高,此可能与抑制胰岛素释放有关。

5.高尿酸血症干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛,故高尿酸血症易被忽视。

6.非甾体类抗炎药,尤其是吧噪美辛,能降低本类药物的利尿作用,与前者抑制前列腺素合成有关。

与吲哚美辛合用,可能导致急性肾功能衰竭。

与阿司匹林合用,可能引起或加重痛风。

7.慎用：系统性红斑狼疮,可加重病情或诱发狼疮活动。

8.美国FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药B;D(如用于妊娠高血压)。

3.保钾利尿药(potassium-retaining diuretics)

又称为低效能利尿药(low efficacy diuretics)。

主要作用于末段远曲小管和集合管(图D),

有两种机制:

拮抗醛固酮的作用(螺内酯);

抑制上皮细胞Na⁺通道(氨苯蝶啶、阿米洛利)。

【药物特点】

1.利尿作用弱,有减少K排出的作用。

2.氨苯蝶啶和阿米洛利作用于远曲小管和集合管，抑制Na⁺ 重吸收，减少K⁺分泌，利尿作用弱，一般与其他利尿剂联合使用。

3.临床上应用非利尿作用的低剂量醛固酮受体拮抗剂，以改善心肌重构，如螺内酯20mg或依普利酮25～50mg。

要达到利尿作用，需要使用高剂量醛固酮受体拮抗剂，如50～100mg螺内酯。

4.依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，对性激素受体作用小，不良反应少。

【适应证 | 螺内酯】

(1)水肿性疾病

与其他利尿药合用，治疗充血性水肿、肝硬化腹水等水肿性疾病,其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多,并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。

(2)高血压作为治疗高血压的辅助药物。

(3)原发性醛固酮增多症，螺内酯可用于此病的诊断和治疗。

(4)低钾血症的预防：与噻嗪类利尿药合用,增强利尿效应和预防低钾血症。

(5)在已用β受体拮抗药和血管紧张素Ⅱ转换酶抑制药(或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药)的心功能不全患者(纽约心脏病分级Ⅲ～Ⅳ级,左心室EF≤35%)中用于减少因心衰恶化住院,减少死亡。

【给药说明】

(1)给药应个体化,从最小有效剂量开始使用,根据电解质变化逐渐增至有效剂量,以减少电解质紊乱等不良反应的发生。

(2)如每日服药一次,应于早晨服药,以免夜间排尿次数增多。

(3)用药前应了解患者血钾浓度,但在某些情况下血钾浓度并不能代表机体内钾含量,如酸中毒时钾从细胞内转移至细胞外而易出现高钾血症,酸中毒纠正后血钾即可下降。

(4)本药起效较慢,而维持时间较长,故首日剂量可增加至常规剂量的2～3倍,以后酌情调整剂量。

与其他利尿药合用时,可先于其他利尿药2～3日服用。

在已应用其他利尿药再加用本药时,其他利尿药剂量在最初2～3日可减量50%,以后酌情调整剂量。

在停药时，本药应先于其他利尿药2～3日停药。

(5)应于进食时或餐后服药,以减少胃肠道反应,并可能提高本药的生物利用度。

【注意事项】

1.由于本药仅作用于末端远曲小管和集合管,对肾小管其他各段无作用,故利尿作用较弱。

另外,本药对肾小管以外的醛固酮受体也有作用。

2.失代偿性肝硬化患者使用本品,即使肾功能正常,也可发生高氯性代谢性酸中毒,但可逆转。

3.慎用：乳房增大或月经失调者。

4.美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C;D(如用于妊娠高血压)。

4.碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors)

主要作用于近曲小管,抑制碳酸酐酶活性,进而减少H⁺-Na⁺交换及HCO;的重吸收(图A),利尿作用弱。

代表药：乙酰唑胺。

碳酸酐酶抑制剂能阻止肾小管及其他部位如眼房对碳酸氢钠的重吸收,但其对肾小管的作用主要在近曲小管,而对远曲小管无作用,故利尿作用较弱,目前主要用于治疗青光眼以降低眼内压。

5.渗透性利尿药(osmotic diuretics)

常称为脱水药(dehydrant agents)。

主要作用于髓袢及肾小管其他部位。增加血浆及原尿渗透压,稀释血液,增加肾小球滤过,减少肾小管水分重吸收。

代表药：甘露醇。

【组织脱水作用】

以高渗甘露醇溶液静脉给药后,可提高血浆晶体渗透压,导致组织内(包括眼、脑、脑脊液等)水分进入血管内,从而减轻组织水肿,降低眼内压,颅内压和脑脊液容量及其压力。

1g甘露醇可产生的渗透浓度为5.5mOsm/L，注射100g甘露醇可使2000ml细胞内水转移至细胞外,尿钠排泄50g。

不同浓度甘露醇溶液的渗透压见表。

【适应证】

(1)组织脱水药用于治疗各种原因引起的脑水肿,降低颅内压,防止脑疝。

(2)降低眼内压：可有效降低眼内压,应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备。

(3)渗透性利尿药：用于鉴别肾前性因素或肾性因素引起的少尿。

亦可用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。尚存争议。

(4)作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水,尤其是伴有低蛋白血症时。

(5)对某些药物逾量或毒物中毒(如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等)本药可促进上述物质的排泄,并防止肾毒性。

(6)作为冲洗剂应用于经尿道内前列腺切除术。

(7)术前肠道准备。

各种利尿药的特点比较

参考文献：

1.药理学.第2版.杨世杰主编

2.药理学.第9版.杨宝峰、陈建国主编

3.国家卫生计生委合理用药专家委员会、中国药师协会.心力衰竭合理用药指南（第2版）.《中国医学前沿杂志（电子版）》2019年第11卷第7期

4.临床用药须知.化学药和生物制品卷.2015版